作者：王彩融 醫師
上篇文章糖尿病新希望：護心顧腎又降血糖的「排糖尿」介紹了排糖藥在腎臟的作用以及總結對心腎的保護力，此篇再進一步討論以下兩個重要研究【 EMPA - REG】及【 CANVAS 】。
糖尿病治療的震憾彈: 降血糖還能護心顧腎
2015 年及 2016 年，醫學權威的新英格蘭雜誌接連發表了 EMPA - REG 研究的兩份報告，討論排糖藥「恩排糖 Empagliflozin」的使用效果及對心腎影響。
對象是已經有心血管疾病的糖友，研究開始前腎絲球過濾量都大於 30 mL/min-1.73^m2。用藥後追蹤病友是否發生重大心血管事件【註解 1 】，研究發現，與安慰劑組別相比，使用排糖藥者重大心血管事件的風險降低 14 %。
而隔年發表的第二篇報告「使用該藥物對腎臟疾病的影響」。分析用藥後是否減緩腎功能惡化【註解 2 】。研究發現，使用恩排糖與安慰劑兩組別，腎功能惡化的比例分別是 47.8 與76/1000人/年，用藥組的腎臟不良事件顯著地減少 39 %。
2017 年 6 月接續發表 CANVAS 研究報告，即另外一個台灣未上市的排糖藥「Canagliflozin」使用效果及對心腎影響。重大心血管事件的定義與 EMPA-REG 相同【註解 1 】，用藥組別的心血管疾病顯著下降 14 %。
CANVAS 研究同時也追蹤病友是否發生腎臟疾病【註解 3 】，研究顯示，使用排糖藥的患者，較安慰劑組別減少了 40 % 的腎臟不良事件，兩組發生率分別為 5.5 與 9/1000 人/年。
註解：
- EMPA - REG 及 CANVAS 研究中，重大心血管疾病的定義相同：因心血管疾患造成死亡，心肌梗塞，中風。
- EMPA - REG 研究中，腎功能惡化定義為：進展至巨量白蛋白尿，血液肌酸酐上升至兩倍，需要腎臟替代療法，或因腎臟疾患造成的死亡。
- CANVAS 研究中發生腎臟疾病的定義為：腎絲球過濾率降低 40 %，需要腎臟替代療法，或因腎臟疾病造成的死亡。
接二連三發表的排糖藥臨床試驗結果相當一致：護心顧腎
此外，另一篇名為 DECLARE 的排糖藥心血管研究，主角為台灣已上市的「福適佳Dapagliflozin」，目前還在進行中，研究結果將在 2019 年以後發表。目前也有些間接證據，看到福適佳在心臟的保護力不亞於其他排糖藥。
所以，目前的醫學研究顯示，這樣的保護力並不侷限在單一種藥物，有排糖機轉的三種藥物的心腎保護力是類似的。
心臟保護力不亞於阿斯匹林
別小看心血管事件降低 14 % 這個數字，過去血糖控制得很好，微小血管病變很容易得到改善，但對心血管疾病的改善仍有限。
目前看來，這 14 % 的保護力是個大突破，得來不易。
以阿斯匹林為例！過去它廣泛用於預防心血管疾病，能減少多少心血管疾病的發生呢？
刊登在 2009 年英國「刺胳針」期刊（ The Lancet ）的統合分析指出，阿斯匹林可以顯著減少心血管疾病，一般人使用阿斯匹林可減少 12 % 的重大心血管事件 ( 初級預防 ) ；而過去曾罹患心血管疾病的患者，使用阿斯匹林可減少 19 % 再發生心血管疾病的風險 ( 次級預防 )。
相較之下，排糖藥這 14 % 的保護力不亞於阿斯匹林。
所以，未來排糖藥很有可能在眾多降血糖藥物中，成為前兩順位的選擇 ( 首選 Metformin 的地位目前還是難以撼動 ) 。
額外四成的腎臟保護力
而腎臟疾病減少約四成，為什麼這四成振奮人心？
控制血糖很重要！因為讓糖化血色素降低 1 % 可以減少 37 % 微小血管病變，腎臟疾病就是一項重要的微小血管病變。
降血糖對腎臟的保護已經夠顯著了，而排糖藥除了糖化血色素下降 0.4 - 1 % 延緩腎功能惡化，還能得到這四成額外保護力。
舉 ACEI 及 ARB 來說吧！這是一類常用的高血壓藥物，因為具有獨特降蛋白尿及延緩腎功能惡化效果，所以是許多糖尿病及慢性腎臟病友的血壓用藥首選。
有趣的是，在 EMPA - REG 研究中，高達八成的患者已使用 ACEI 或 ARB 這類降血壓藥物。這也暗示排糖藥在預防腎臟疾病的效果，獨立於大家熟知的 ACEI 與 ARB，本身就有預防腎病變的效果。
用了藥腎臟就能馬上回春嗎？
使用藥物三個月後，很快就看得出對心血管的保護力；而腎功能的保護力，則需要用藥 1 - 2 年才能看出顯著差異。為什麼腎臟功能的保護力需要持續使用比較久的時間呢？
剛開始使用 Empagliflozin 約莫一個月，腎功能會先下降，但不久後就會恢復，甚至在長期使用下會改善腎臟預後。這與糖尿病友最常使用的血壓藥 ACEI 與 ARB 類似，透過減少腎臟負荷 ( hyperfiltration 超量過濾 )，短期看似影響腎功能，但長期看來，腎臟這顆馬達負載降低了，可以使用得更好更久遠。
有心血管疾病的糖友，腎臟病風險亦較高
EMPA - REG 與 CANVAS 研究還可以提供我們流行病學的重要參考。兩個研究的傳統治療組別腎臟病的發生率分別為 76/1000 人/年，以及 9/1000 人/年。
眼尖的人可能會發現兩種藥物護腎效果一致，但腎變病的發生率差了快十倍，我推測的原因有二：
第一：腎臟事件定義不同
CANVAS 的蛋白尿惡化是另外分析的，腎臟疾病的發生不包含蛋白尿，與第一個發表的 EMPA - REG 相比稍為嚴格【 註解 2.3 】。
第二：研究族群不同
EMPA - REG 的患者 100 % 都已診斷有心血管疾病，CANVAS 僅 65 % 有心血管疾病。這也暗示我們，前者心臟較差，腎臟惡化的風險亦較高。
所以，根據 EMPA - REG 研究，已罹患心血管疾病的糖友，每 13 人中，每年即有一人腎功能顯著惡化。
而在控制蛋白尿的表現，目前看起來是 Canagliflozin 稍稍好一點，可以減少 27 % 的蛋白尿惡化。
結論
- 有心血管疾病或是心血管疾病高風險的糖友，使用排糖藥可以下降未來心血管疾病的風險。
- 如果希望血糖藥能減少腎功能惡化，亦可以使用排糖藥。但研究僅限於腎絲球過濾率宜大於 30 mL/min-1.73^m2 的患者。
- 重度腎臟病友使用排糖藥降血糖效果會下降，能否得到控制血糖外的腎臟保護則有待更進一步研究。
